Pharmacodynamie
Le fluconazole, un agent antifongique triazolé, est un puissant inhibiteur sélectif de la synthèse des stérols dans la cellule fongique.
Le fluconazole a démontré une activité in vitro dans des études cliniques contre la plupart des micro-organismes suivants : Candida albicans, Candida glabrata (de nombreuses souches sont modérément sensibles), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.
Le fluconazole s’est avéré actif in vitro contre les micro-organismes suivants, mais sa signification clinique est inconnue : Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.
Lorsqu’il est administré par voie orale, le fluconazole est actif dans divers modèles d’infections fongiques chez les animaux. L’activité du médicament dans les mycoses opportunistes, incl. causée par Candida spp. (y compris candidose généralisée chez les animaux immunodéprimés), Cryptococcus neoformans (y compris infections intracrâniennes), Microsporum spp. et Trychophyton spp. L’activité du fluconazole a également été établie dans des modèles de mycoses endémiques chez les animaux, y compris les infections causées par Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (y compris les infections intracrâniennes) et Histoplasma capsulatum chez les animaux ayant une immunité normale et supprimée.
Le fluconazole a une spécificité élevée pour les enzymes fongiques dépendantes du cytochrome P450. Le traitement par fluconazole à une dose de 50 mg / jour pendant 28 jours maximum n’affecte pas la concentration de testostérone dans le plasma sanguin chez l’homme ni la concentration de stéroïdes chez la femme en âge de procréer. Le fluconazole à une dose de 200 à 400 mg/jour n’a aucun effet cliniquement significatif sur les taux de stéroïdes endogènes et leur réponse à la stimulation de l’ACTH chez des hommes volontaires sains.
Mécanismes de développement de la résistance au fluconazole
La résistance au fluconazole peut se développer dans les cas suivants : une modification qualitative ou quantitative de l’enzyme cible du fluconazole (lanosteril 14-α-déméthylase), une diminution de l’accès à la cible du fluconazole, ou une combinaison de ces mécanismes.
Des mutations ponctuelles du gène ERG11 codant pour l’enzyme cible entraînent une modification de la cible et une diminution de l’affinité pour les azoles. Une augmentation de l’expression du gène ERG11 conduit à la production de fortes concentrations de l’enzyme cible, ce qui crée un besoin d’augmenter la concentration de fluconazole dans le liquide intracellulaire pour supprimer toutes les molécules enzymatiques dans la cellule.
Le deuxième mécanisme important de résistance est l’élimination active du fluconazole de l’espace intracellulaire par l’activation de deux types de transporteurs impliqués dans l’élimination active (efflux) des médicaments de la cellule fongique. Ces transporteurs comprennent le maître messager codé par les gènes MDR (résistance multiple aux médicaments) et la superfamille des transporteurs de cassettes de liaison à l’ATP codés par les gènes CDR (gènes de résistance du candida aux antimycotiques azolés).
La surexpression du gène MDR entraîne une résistance au fluconazole, tandis que la surexpression des gènes CDR peut entraîner une résistance à divers azoles.
La résistance à Candida glabrata est généralement médiée par la surexpression du gène CDR, entraînant une résistance à de nombreux azoles. Pour les souches dont la CMI est définie comme intermédiaire (16–32 µg/ml), il est recommandé d’utiliser la dose maximale de fluconazole.
Candida krusei doit être considéré comme résistant au fluconazole. Le mécanisme de résistance est associé à une sensibilité réduite de l’enzyme cible à l’effet inhibiteur du fluconazole.
Original
Pharmakodynamik
Fluconazol, ein Triazol-Antimykotikum, ist ein potenter selektiver Inhibitor der Sterolsynthese in der Pilzzelle.
Fluconazol hat in klinischen Studien eine In-vitro-Aktivität gegen die meisten der folgenden Mikroorganismen gezeigt: Candida albicans, Candida glabrata (viele Stämme sind mäßig empfindlich), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.
Fluconazol hat sich in vitro als wirksam gegen die folgenden Mikroorganismen erwiesen, seine klinische Bedeutung ist jedoch unbekannt: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.
Bei oraler Verabreichung ist Fluconazol in verschiedenen Modellen von Pilzinfektionen bei Tieren aktiv. Die Aktivität des Arzneimittels bei opportunistischen Mykosen, inkl. verursacht durch Candida spp. (einschließlich generalisierter Candidiasis bei immunsupprimierten Tieren), Cryptococcus neoformans (einschließlich intrakranialer Infektionen), Microsporum spp. und Trychophyton spp. Die Aktivität von Fluconazol wurde auch in Modellen für endemische Mykosen bei Tieren nachgewiesen, einschließlich Infektionen, die durch Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (einschließlich intrakranieller Infektionen) und Histoplasma capsulatum bei Tieren mit normaler und unterdrückter Immunität verursacht werden.
Fluconazol hat eine hohe Spezifität für Cytochrom-P450-abhängige Pilzenzyme. Die Therapie mit Fluconazol in einer Dosis von 50 mg / Tag für bis zu 28 Tage hat keinen Einfluss auf die Konzentration von Testosteron im Blutplasma bei Männern oder die Konzentration von Steroiden bei Frauen im gebärfähigen Alter. Fluconazol in einer Dosis von 200-400 mg/Tag hat bei gesunden männlichen Probanden keine klinisch signifikante Wirkung auf die Spiegel der endogenen Steroide und deren Reaktion auf die ACTH-Stimulation.
Mechanismen der Resistenzentwicklung gegen Fluconazol
Eine Fluconazol-Resistenz kann sich in den folgenden Fällen entwickeln: eine qualitative oder quantitative Veränderung des Enzyms, das das Ziel von Fluconazol ist (Lanosteril-14-α-Demethylase), ein verringerter Zugang zum Ziel von Fluconazol oder eine Kombination dieser Mechanismen.
Punktmutationen im ERG11-Gen, das das Zielenzym kodiert, führen zu einer Modifikation des Zielenzyms und einer Abnahme der Affinität für Azole. Eine Erhöhung der Expression des ERG11-Gens führt zur Produktion hoher Konzentrationen des Zielenzyms, wodurch die Notwendigkeit entsteht, die Konzentration von Fluconazol in der intrazellulären Flüssigkeit zu erhöhen, um alle Enzymmoleküle in der Zelle zu unterdrücken.
Der zweite wichtige Resistenzmechanismus ist die aktive Entfernung von Fluconazol aus dem intrazellulären Raum durch die Aktivierung von zwei Arten von Transportern, die an der aktiven Entfernung (Efflux) von Arzneimitteln aus der Pilzzelle beteiligt sind. Zu diesen Transportern gehören der Hauptbotenstoff, der von den MDR-Genen (Multiple Drug Resistance) codiert wird, und die Superfamilie der ATP-bindenden Kassettentransporter, die von den CDR-Genen (Candida-Resistenzgene gegen Azol-Antimykotika) codiert wird.
Eine Überexpression des MDR-Gens führt zu einer Resistenz gegen Fluconazol, während eine Überexpression der CDR-Gene zu einer Resistenz gegen verschiedene Azole führen kann.
Die Resistenz gegen Candida glabrata wird normalerweise durch eine Überexpression des CDR-Gens vermittelt, was zu einer Resistenz gegen viele Azole führt. Für die Stämme, bei denen die MHK als intermediär definiert ist (16–32 μg / ml), wird empfohlen, die maximale Dosis von Fluconazol zu verwenden.
Candida krusei sollte als resistent gegen Fluconazol angesehen werden. Der Resistenzmechanismus ist mit einer reduzierten Empfindlichkeit des Zielenzyms gegenüber der inhibitorischen Wirkung von Fluconazol verbunden.
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